Valproic acid

Thuốc chống động kinh; thuốc chống loạn thần, thuốc chống đau nửa đầu, chất ức chế histon deacetylase.

Động kinh. Dùng đơn độc hoặc phụ trợ trong một số loại cơn sau: Cơn vắng ý thức, cơn động kinh rung giật cơ, cơn động kinh toàn thể (động kinh lớn), cơn mất trương lực và cơn phức hợp.

Điều trị phụ trợ cho người bệnh có nhiều loại cơn, toàn thân.

Valproat và ethosuximid có hiệu quả ngang nhau để điều trị cơn vắng ý thức, mặc dù ethosuximid đôi khi được chọn là thuốc hàng đầu vì có độc tính thấp hơn. Valproat được ưa dùng hơn đối với người bệnh vừa có cơn vắng ý thức vừa có cơn co giật toàn thân. Nhiều thầy thuốc dùng valproat là thuốc hàng hai (sau phenytoin hoặc carbamazepin) để điều trị cơn cục bộ. Valproat cũng có hiệu lực như phenytoin và carbamazepin để điều trị cơn co giật (động kinh lớn) và là thuốc được chọn ưu tiên trị các cơn mất trương lực và các cơn động kinh rung giật cơ.

Chú ý: Semisodium valproat còn được dùng để điều trị cơn hưng cảm và để điều trị dự phòng cơn đau nhức nửa đầu.

Viêm gan cấp, viêm gan mạn, có tiền sử bản thân hoặc gia đình bị viêm gan nặng, suy gan nặng, rối loạn chu trình urê, loạn chuyển hóa porphyrin, quá mẫn với valproat. 

Cách dùng:

Acid valproic uống, viên nang acid valproic phải nuốt, không nhai, để tránh kích ứng tại chỗ ở miệng, họng. Nếu kích ứng đường tiêu hóa, thuốc có thể uống cùng thức ăn. Những bệnh nhân không dung nạp được thuốc do các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa có thể chuyển sang dùng natri divalproex.

Dung dịch uống natri valproat không nên dùng cùng nước soda vì có thể giải phóng acid valproic gây kích ứng tại chỗ ở miệng, họng và có vị khó chịu.

Đối với dạng tiêm tĩnh mạch: Nên pha thuốc bằng dung dịch tiêm tĩnh mạch tương hợp (ví dụ: dung dịch dextrose 5%, natri clorid 0,9%, dung dịch Ringer lactat…). Tiêm truyền tĩnh mạch với tốc độ nhanh có thể làm tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn.

Liều lượng:

Dạng uống

Động kinh (co giật): Phạm vi điều trị (định lượng huyết thanh): 50 - 100 microgam/ml. Dùng liều 250 mg/ngày chia làm nhiều lần. Động kinh cục bộ phức hợp: Đối với người lớn và trẻ em  10 tuổi, 10 - 15 mg/kg/ngày, sau mỗi tuần có thể tăng thêm 5 - 10 mg/kg/ ngày cho đến khi đạt tới liều điều trị thích hợp. Liều tối đa là 60 mg/kg/ngày. Đối với trẻ nhỏ hơn có thể cần liều duy trì lớn hơn. Cơn vắng ý thức đơn giản hoặc phức hợp: Liều ban đầu thông thường 15 mg/kg/ngày. Liều lượng có thể tăng 5 - 10 mg/kg/ngày cách nhau 1 tuần cho tới khi kiểm soát được cơn co giật hoặc các tác dụng phụ ngăn cản tăng liều thêm.

Liều tối đa khuyến cáo: 60 mg/kg/ngày.

Thuốc phải uống làm 2 lần hoặc hơn khi liều vượt quá 250 mg hàng ngày. Điều trị trạng thái động kinh kháng thuốc bằng diazepam tĩnh mạch: 400 - 600 mg acid valproic thụt hậu môn hoặc thuốc đạn, cách 6 giờ/1 lần.

Dạng tiêm tĩnh mạch: Trong trường hợp không dùng được đường uống, có thể dùng dạng natri valproat tiêm tĩnh mạch nhưng nên chuyển sang dạng uống ngay khi có thể.

Truyền tĩnh mạch chậm trong vòng 60 phút (< 20 miligam/phút) với khoảng cách liều tương tự như dạng uống.

Liều thông thường ở trẻ em:

Chống co giật: Trẻ từ 1 đến 12 tuổi.

Đơn trị liệu: Ban đầu uống: 15 - 45 mg/kg/ngày, liều tăng cách nhau 1 tuần từ 5 - 10 mg/kg một ngày khi cần và dung nạp được thuốc.

Đa trị liệu: Uống 30 - 100 mg/kg/ngày.

Điều chỉnh liều dựa theo đáp ứng lâm sàng và nồng độ chống co giật trong huyết thanh.

Chú ý:

Điều trị cơn hưng cảm: Uống, người lớn, ngày đầu 750 mg/ngày, chia làm 2 - 3 lần, rồi nhanh chóng nếu có thể, tăng liều dần đến liều thấp nhất có hiệu quả, mức liều tối đa là 60 mg/kg/ngày.

Dự phòng cơn đau nhức nửa đầu:

Trẻ từ 12 tuổi: Uống natri divalproex mỗi lần 250 mg, ngày uống 2 lần, điều chỉnh liều theo đáp ứng của bệnh nhân, mức tối đa là 1 g/ngày.

Trẻ từ 16 tuổi trở lên và người lớn: Uống viên nén 250 mg, ngày 2 lần, điều chỉnh liều dựa trên đáp ứng của bệnh nhân, tối đa là 1 000 mg/ngày. Hoặc 500 mg, ngày 1 lần trong 7 ngày, sau đó tăng lên 1 000 mg, ngày 1 lần, điều chỉnh liều dựa trên đáp ứng của bệnh nhân, liều thường dùng là 500 - 1 000 mg/ngày.

Liều thông thường ở người cao tuổi: Cần dùng liều thấp hơn so với liều người lớn. Liều khởi đầu thấp hơn, tăng liều từ từ, thận trọng theo dõi tình trạng dinh dưỡng và nguy cơ mất nước.

Điều chỉnh liều ở người suy thận: Ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 10 ml/phút, độ thanh thải của valproat tự do giảm 27%. Lọc máu có thể làm giảm 20% nồng độ valproat, do vậy, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan: Giảm liều. Độ thanh thải thuốc giảm khi gan suy giảm chức năng. Bệnh gan cũng làm giảm nồng độ albumin và tăng lượng thuốc tự do lên 2 đến 2,6 lần. Nồng độ thuốc tự do có thể tăng lên trong khi tổng lượng thuốc không đổi. Chống chỉ định trong trường hợp suy gan nặng.

Người đang dùng các thuốc gây cảm ứng enzym ở gan có thể phải dùng liều cao hơn phụ thuộc vào nồng độ huyết thanh của liều thuốc trước.

Người bệnh có tiền sử mắc bệnh gan. Người bệnh dùng nhiều thuốc chống co giật, trẻ em bị rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, bị các cơn động kinh nặng kèm chậm phát triển trí tuệ, và bị bệnh não thực thể, thường có thể có nguy cơ cao. Trẻ dưới 2 tuổi và những người có nguy cơ độc tính trên gan cao chỉ nên dùng valproat đơn độc. Nên tiến hành xét nghiệm đánh giá chức năng gan khi bắt đầu điều trị và định kỳ kiểm tra lại, đặc biệt trong vòng 6 tháng đầu tiên kể từ khi dùng thuốc. Cần ngừng thuốc ngay khi có thay đổi chức năng gan dù nghi ngờ hoặc có biểu hiện rõ. Độc tính trên gan thường được báo cáo trong vòng 6 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị. Trong một số trường hợp, rối loạn chức năng gan vẫn tiến triển mặc dù đã ngừng thuốc.

Một số trường hợp viêm tụy đe dọa tính mạng xuất hiện khi bắt đầu điều trị hoặc sau khi dùng thuốc nhiều năm đã được ghi nhận ở cả người lớn và trẻ em. Nếu có chẩn đoán viêm tụy, cần ngưng dùng thuốc.

Thuốc có thể gây giảm tiểu cầu nghiêm trọng, ức chế kết tập tiểu cầu và gây xuất huyết.

Tăng amoniac máu và/hoặc bệnh lý não, đôi khi ảnh hưởng đến tính mạng đã được báo cáo sau khi bắt đầu điều trị bằng valproic và có thể đi kèm với nồng độ transaminase bình thường trong huyết thanh. Cần định lượng amoniac máu ở những bệnh nhân hôn mê và nôn mửa không rõ nguyên nhân, thay đổi trạng thái tâm trí hoặc những người bị hạ thân nhiệt (< 35 oC). Nếu phát hiện tăng amoniac máu và nghi ngờ rối loạn chu trình urê, cần ngưng dùng thuốc.

Tình trạng hạ thân nhiệt đã được báo cáo ở một số trường hợp dùng valproic, có thể liên quan đến sự tăng amoniac máu hoặc không, đặc biệt khi dùng phối hợp với topiramat.

FDA đã ghi nhận có sự gia tăng đáng kể nguy cơ tự sát khi dùng valproic, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân động kinh.

Valproat thải trừ một phần trong nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa cetonic, nên khi xét nghiệm chất ceton trong nước tiểu, có thể nhận định sai.

Valproat có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương, đặc biệt khi phối hợp với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác (như rượu), vì vậy người bệnh không nên tham gia các hoạt động có thể gây nguy hiểm như lái xe hoặc vận hành máy.

Rất thường gặp, ADR > 10/100

TKTW: đau đầu, ảo giác, chóng mặt, mất ngủ, căng thẳng thần kinh, đau.

Da: Rụng tóc.

Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, chậm tiêu, chán ăn.

Huyết học: Giảm tiểu cầu.

Thần kinh cơ xương: Run, yếu cơ.

Mắt: Chứng nhìn một thành hai, giảm thị lực.

Khác: Nhiễm khuẩn, hội chứng giống cúm.

Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100

 Tim mạch: Phù ngoại vi, đau ngực, phù, phù mặt, tăng huyết áp, hạ huyết áp, đánh trống ngực, hạ huyết áp thế đứng, loạn nhịp, giãn mạch.

Hệ thần kinh trung ương: Mất điều phối vận động, chứng quên, tâm trí bất ổn, sốt, tư duy bất thường, trầm cảm, rối loạn giấc ngủ, lo âu, căng thẳng, ớn lạnh, lú lẫn, rối loạn điều phối, ảo giác, rối loạn nhân cách, rối loạn phát âm, hưng cảm.

Da: Ban, thâm tím, lupus ban đỏ, khô da, nhọt đinh, đốm xuất huyết, ngứa, tăng tiết bã nhờn.

Nội tiết và chuyển hóa: Mất kinh, xuất huyết tử cung, giảm protein máu.

Tiêu hóa: Tăng cân, sụt cân, tăng cảm giác thèm ăn, táo bón, nôn, đại tiện mất tự chủ, đầy hơi, viêm dạ dày ruột, viêm lưỡi, viêm tụy, áp-xe quanh răng, thay đổi vị giác, chảy máu lợi, viêm miệng.

Tiết niệu sinh dục: Viêm bàng quang, bí tiểu, tiểu nhiều, tiểu tiện mất tự chủ, xuất huyết âm đạo, viêm âm đạo.

Gan: Tăng ALT, AST.

Phản ứng tại chỗ: Đau tại chỗ tiêm, phản ứng tại chỗ tiêm, viêm quanh chỗ tiêm

Thần kinh - cơ: Đau lưng, dáng đi không bình thường, đau khớp, viêm khớp, tăng trương lực cơ, chuột rút chân, đau cơ, đau gáy, cứng gáy, dị cảm, tăng phản xạ.

Mắt: Rung giật nhãn cầu, khô mắt, đau mắt, rối loạn thị lực.

Tai: Ù tai, đau tai, điếc, viêm tai giữa.

Hô hấp: Viêm hầu - họng, viêm phế quản, viêm mũi, khó thở, ho, chảy máu cam, viêm phổi, viêm xoang.

Khác: Toát mồ hôi.

Ít gặp và hiếm gặp, ADR < 1/100

Hung hăng, giảm bạch cầu hạt, dị ứng, quá mẫn, thiếu máu, rối loạn hành vi, tăng bilirubin, rối loạn thời gian chảy máu, suy tủy xương, đau lưng, loạn nhịp, sưng vú, viêm mao mạch dưới da, giảm carnitin, phì đại não (có hồi phục), hôn mê, mất trí, đái dầm, tăng bạch cầu ưa eosin, hội chứng giống Falconi, hình thành cục huyết khối, xuất huyết, suy gan, độc tính trên gan, tăng amoniac máu, tăng glycin máu, giảm fibrinogen, hạ natri máu, hạ thân nhiệt, rối loạn kinh nguyệt, ức chế kết tập tiểu cầu, nhiễm khuẩn tiết niệu.

Độc tính gan nặng hoặc gây tử vong có thể có trước các triệu chứng không đặc hiệu, như không khống chế được cơn co giật, người khó chịu, yếu cơ, ngủ lịm, phù mặt, chán ăn và nôn. Cần theo dõi chặt chẽ người bệnh khi thấy xuất hiện các triệu chứng này. Cần xét nghiệm chức năng gan trước khi điều trị, và định kỳ sau đó, đặc biệt trong 6 tháng đầu.

Cần tiến hành các xét nghiệm: Chức năng gan, thời gian đông máu, kết tập tiểu cầu và hàm lượng fibrinogen trước khi điều trị, sau đó 2 tháng một lần và trước khi tăng liều.

Không được bắt đầu dùng hoặc phải ngừng valproat nếu xảy ra các bất thường sau: Giảm fibrinogen huyết, rối loạn đông máu, trị số transaminase tăng gấp ba lần, tăng phosphatase kiềm và bilirubin trong huyết thanh kèm theo các triệu chứng lâm sàng về nhiễm độc gan. Nếu chỉ thấy transaminase tăng ít, cần giảm liều và theo dõi chức năng gan và xét nghiệm đông máu. Nếu xảy ra đau bụng nặng và nôn, cần xác định amylase trong huyết thanh, nếu thấy kết quả bệnh lý, cần ngừng thuốc.

Acid valproic hoặc natri valproat là thuốc chống động kinh, bị phân ly thành ion valproat ở đường tiêu hóa. Tác dụng chống động kinh của valproat có lẽ thông qua chất ức chế dẫn truyền thần kinh là acid gama-aminobutyric (GABA). Valproat có thể làm tăng nồng độ GABA do ức chế chuyển hóa GABA hoặc tăng hoạt tính của GABA ở sau sinap. Do vậy, valproat có thể dùng trong nhiều loại cơn động kinh (xem phần chỉ định).

Acid valproic ức chế histon deacetylase 1 (HDAC1), một enzym giúp virus HIV tiềm tàng và tăng biểu hiện trong các tế bào T CD4. Do đó, acid valproic có thể có tác dụng ức chế sự lây nhiễm tiềm ẩn trong các tế bào T CD4 ở bệnh nhân nhiễm HIV. Tác dụng này đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng quy mô nhỏ với 4 bệnh nhân HIV. Sau 16 - 18 tuần điều trị phối hợp giữa acid valproic và enfuvirtid, có sự giảm đáng kể tỷ lệ HIV còn khả năng sao chép trong các tế bào T CD4. Tuy nhiên, cần có những nghiên cứu quy mô lớn hơn để đánh giá tác dụng của acid valproic trên bệnh nhân nhiễm HIV.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Acid valproic (hoặc natri valproat) hấp thu nhanh sau khi uống. Nồng độ đỉnh của acid valproic trong huyết tương đạt vào 1 - 4 giờ sau khi uống liều duy nhất acid valproic hoặc dạng muối natri valproat, 3 - 5 giờ sau khi uống liều duy nhất natri divalproex. Hiệu quả điều trị bắt đầu xuất hiện sau từ vài ngày đến hơn một tuần kể từ khi bắt đầu dùng thuốc. Khi dùng cùng với thức ăn, thuốc được hấp thu chậm hơn, nhưng không ảnh hưởng đến tổng lượng hấp thu. Sinh khả dụng của valproat từ dạng viên giải phóng kéo dài và viên nang chứa các hạt bao tương đương với viên nang bình thường chứa acid valproic.

Khi dùng viên nén giải phóng chậm chứa natri divalproat hoặc dạng tiêm tĩnh mạch chứa natri valproat (truyền tĩnh mạch trong vòng 1 giờ) với liều 250 mg acid valproic, 6 giờ một lần trong vòng 4 ngày, diện tích dưới đường cong (AUC), nồng độ đỉnh và nồng độ đáy của thuốc trong huyết tương với hai dạng bào chế là tương đương nhau ở tại trạng thái ổn định cũng như sau khi dùng liều khởi đầu. Tuy nhiên, thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương vào khoảng 4 giờ sau khi uống đối với viên nén và 1 giờ sau khi truyền tĩnh mạch.

Nửa đời của acid valproic trong huyết tương nằm trong phạm vi 5 - 20 giờ (trung bình là 10,6 giờ). Thuốc thường có nửa đời nằm trong phạm vi thấp ở người bệnh dùng thêm thuốc chống động kinh khác có khả năng gây cảm ứng enzym.

Valproat liên kết nhiều (90%) với protein huyết tương ở liều điều trị, tuy nhiên sự liên kết phụ thuộc vào nồng độ và giảm khi nồng độ valproat cao. Sự liên kết này thay đổi tùy theo người bệnh và có thể bị ảnh hưởng bởi các acid béo hoặc các thuốc liên kết mạnh như salicylat. Một số thầy thuốc ưa theo dõi nồng độ valproat tự do vì là yếu tố có thể phản ánh đúng hơn sự thâm nhập valproat vào hệ thần kinh trung ương.

Valproat chuyển hóa chủ yếu ở gan. Các đường chuyển hóa chính là glucuronid hóa, beta oxy hóa ở ty thể và oxy hóa ở microsom. Các chất chuyển hóa chính được tạo thành là chất liên hợp glucuronid, acid 2-propyl-3-ceto-pentanoic và các acid 2-propylhydroxypentanoic. Đường thải trừ chính của các chất chuyển hóa này qua nước tiểu. Bệnh lý ở gan làm ảnh hưởng đến khả năng thải trừ acid valproic. Trong một nghiên cứu, độ thanh thải của acid valproic tự do giảm 50% ở một số bệnh nhân xơ gan và giảm 16% ở một số bệnh nhân viêm gan cấp. Trong những trường hợp đó, nửa đời của acid valproic tăng từ 12 đến 18 giờ.

Với cùng một liều, nếu người bệnh dùng valproat đơn độc, nói chung thuốc có nửa đời dài hơn và nồng độ cao hơn so với người bệnh dùng đa liệu pháp. Đó chủ yếu là do thuốc chống động kinh khác gây cảm ứng enzym làm tăng thanh thải valproat bằng cách glucuronid hóa và oxy hóa ở microsom. Vì những thay đổi trong thanh thải valproat này, cần tăng cường theo dõi nồng độ thuốc chống động kinh, khi dùng thêm hoặc rút bớt thuốc chống động kinh nào đó.

Trẻ em từ 3 tháng đến 10 tuổi có độ thanh thải thuốc tính theo cân nặng tăng 50%, đối với trẻ trên 10 tuổi, các thông số dược động học của acid valproic xấp xỉ như ở người lớn. Trẻ sơ sinh (dưới 2 tháng tuổi) có độ thanh thải giảm rõ rệt so với trẻ lớn hơn và người lớn, có thể do hệ enzym chuyển hóa chưa phát triển và sự gia tăng thể tích phân bố.

Chưa xác định được mối tương quan rõ rệt giữa liều dùng hàng ngày, nồng độ thuốc trong huyết thanh và tác dụng điều trị. Tuy nhiên thường coi phạm vi điều trị ở khoảng nồng độ 50 - 100 mg/lít valproat toàn phần trong huyết tương, mặc dù một số người bệnh thấy có tác dụng ở nồng độ trong huyết tương thấp hơn hoặc cao hơn. 

Thuốc có thể gây quái thai. Nguy cơ cho trẻ bị tật nứt đốt sống xấp xỉ 1 - 2%, những dị dạng bẩm sinh khác là khuyết tật sọ - mặt, dị tật tim - mạch, hoặc bất thường về đông máu như fibrinogen thấp ở mẹ, giảm fibrinogen huyết ở trẻ nhỏ. Đã có thông báo về suy gan dẫn đến tử vong ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ khi người mẹ dùng valproat trong lúc mang thai. Vì vậy phải tránh dùng valproat cho người mang thai.

Valproat có tiết vào sữa. Nồng độ ở sữa bằng 1% đến 10% nồng độ trong huyết thanh. Chưa biết có tác hại gì xảy ra cho trẻ bú. Tuy nhiên, nên ngừng cho bú khi mẹ dùng valproat.

Ảnh hưởng trên chuyển hóa/vận chuyển thuốc: acid valproic là cơ chất của CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2E1, ức chế CYP2C9, 2C19, 2D6, 3A4 (yếu), cảm ứng CYP2A6 (yếu).

Tăng tác dụng/ độc tính: Acid valproic và dẫn chất có thể làm tăng nồng độ và tác dụng của barbiturat, ethosuximid, primidon, risperidon, rufinamid, thuốc chống trầm cảm ba vòng, vorinostat, zidovudin. Nồng độ, tác dụng của acid valproic và dẫn chất có thể tăng lên do: Chlorpromazin, felbamat, salicylat, topiramat.

Giảm tác dụng: Acid valproic và dẫn chất có thể làm giảm nồng độ và tác dụng của: Aminocamptothecin, carbamazepin, oxcarbazepin, phenytoin. Nồng độ và tác dụng của acid valproic và dẫn chất có thể tăng lên do: carbapenem, ethosuximid, methylfolat, phenytoin, primidon, chất ức chế protease, rifampicin.

Tương tác với rượu, thức ăn, thảo dược:

Rượu (ethanol): Tránh dùng cùng rượu (có thể làm tăng ức chế thần kinh trung ương).

Thức ăn: Thức ăn có thể làm chậm nhưng không làm giảm mức độ hấp thu thuốc. Sữa không ảnh hưởng đến hấp thu thuốc.

Thảo dược/thực phẩm chức năng: Tránh dùng đồng thời với evening primrose (giảm ngưỡng động kinh)

Quá liều valproat có thể gây ngủ gà, blốc tim và hôn mê sâu. Đã có trường hợp tử vong. Vì valproat được hấp thu rất nhanh, nên lợi ích của rửa dạ dày hoặc gây nôn phụ thuộc vào thời gian kể từ khi uống thuốc. Cần áp dụng các biện pháp hỗ trợ chung, đặc biệt cần duy trì lượng nước tiểu bài xuất.

Naloxon làm mất tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương của valproat dùng quá liều. Nhưng naloxon cũng có thể làm mất tác dụng chống động kinh của valproat, vì thế cần thận trọng khi dùng naloxon.

Bảo quản nang và viên nén ở 15 - 25 oC, nơi khô ráo. Bảo quản sirô ở nhiệt độ dưới 30 oC.

Dung dịch tiêm natri valproat sau khi pha với dung môi thích hợp có thể giữ ổn định trong vòng ít nhất 24 giờ.

Dược thư Quốc Gia Việt Nam