Kháng sinh (nhóm polymycin)

Nhiễm khuẩn bệnh viện nặng, bao gồm viêm phổi bệnh viện/viêm phổi thở máy, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn da và mô mềm ở bệnh nhân bỏng, viêm màng não đã xác định do vi khuẩn Gram âm (Acinetobacter baumanii, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa) đề kháng kháng sinh nhóm carbapenem, aminosid hoặc quinolon. 

Nhiễm khuẩn bệnh viện nặng bao gồm viêm phổi bệnh viện/viêm phổi thở máy, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn da và mô mềm ở bệnh nhân bỏng, viêm màng não nghi ngờ do vi khuẩn Gram âm (Acinetobacter baumanii, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa) đề kháng các kháng sinh khác. 

Các bệnh nhân này đang được điều trị tại các khoa có dịch tễ kháng thuốc cao, đã được điều trị với các phác đồ kháng sinh khác trước đó nhưng không đáp ứng hoặc tình trạng bệnh xấu đi. Nên xác định MIC của colistin với vi khuẩn khi phân lập ra vi khuẩn Gram âm đa kháng. Để giảm đề kháng colistin và tăng hiệu quả điều trị, cần phối hợp colistin với các kháng sinh khác, kể cả trường hợp vi khuẩn đã kháng những kháng sinh này. 

Trường hợp nhiễm khuẩn tại các vị trí sâu trong cơ thể hoặc nhiễm khuẩn do vi khuẩn có MIC > 1 mg/lít cần cân nhắc phối hợp colistin đường tiêm truyền với các đường dùng khác như: Khí dung (nhiễm khuẩn phổi), tiêm nội tủy (nhiễm khuẩn TKTW). 

Mẫn cảm với natri colistimethat (colistin) hoặc polymycin B. 

Cách dùng 

Truyền tĩnh mạch 

Hoàn nguyên mỗi lọ thuốc với 5 ml dung dịch Natri clorid 0,9%, sau đó pha loãng vào tối thiểu 100 ml dung dịch natri clorid 0,9% với liều dùng trong 1 lần ≥ 4 triệu đvqt, 50 ml dung dịch natri clorid 0,9% với liều dùng trong 1 lần < 4 triệu đvqt. 

Truyền tĩnh mạch trong 60 phút với liều nạp, 30 phút với liều duy trì. Cần tráng kỹ dây truyền trước và sau khi truyền bằng dung dịch natri clorid 0,9%. 

Dung dịch sau hoàn nguyên có thể bảo quản tối đa 8 giờ ở nhiệt độ < 25 °C và 24 giờ ở 2 - 8 °C. Tuy nhiên, nên sử dụng thuốc ngay sau khi pha. 

Khí dung 

Hoàn nguyên lọ thuốc với nước cất pha tiêm để tạo dung dịch nhược trương, với hỗn hợp 50 : 50 nước cất pha tiêm và dung dịch natri clorid 0,9% để tạo dung dịch đẳng trương hoặc với dung dịch natri clorid 0,9% để tạo dung dịch ưu trương. Thể tích hoàn nguyên phụ thuộc vào hướng dẫn của thiết bị khí dung, thường không quá 4 ml. Khi hoàn nguyên lắc nhẹ để tránh sủi bọt. Có thể sử dụng cùng các chất dẫn thuốc của thiết bị khí dung. 

Sử dụng dung dịch ngay sau khi hoàn nguyên, tuy nhiên, nếu không thể, cần sử dụng trong vòng 24 giờ và bảo quản trong tủ lạnh. Thiết bị khí dung thường hoạt động liên tục và một số thuốc được khi dung có thể phát tán ra ngoài môi trường. Có thể cần dùng ống hoặc bộ lọc để tránh khí thải phát tán ra môi trường. 

Tiêm nội tủy và tiêm trong não thất 

Hoàn nguyên lọ thuốc 1 triệu đvqt bằng 8 ml dung dịch natri clorid 0,9%. Tiêm 1 ml dung dịch ngay sau khi hoàn nguyên (125.000 đvqt). 

Liều dùng 

Hiện nay, có 2 đơn vị quy ước chính được sử dụng trên toàn thế giới để tính toán liều lượng của natri colistimethat dựa trên kết quả định lượng bằng phương pháp vi sinh in vitro bao gồm: Đơn vị quốc tế (đvqt) và đơn vị mg colistin base dạng hoạt tính (CBA). Chuyển đổi giữa hai đơn vị này như sau: 

Tất cả các bệnh nhân (kể cả bệnh nhân suy thận, lọc máu) được chỉ định colistin đều phải dùng 1 liều nạp (liều nạp không nên vượt quá 9 triệu đvqt). Liều duy trì đầu tiên cách liều nạp từ 12 - 24 giờ, phụ thuộc vào khoảng cách đưa liều duy trì. Tổng liều thuốc trong 24 giờ không vượt quá 12 triệu đvqt và được chia 2 - 3 lần theo chỉ định của bác sĩ điều trị. Liều nạp được tính theo cân nặng của người bệnh, liều duy trì được tính dựa trên độ thanh thải creatinin (CIcr) theo công thức Cockroft - Gault.

Với bệnh nhân béo phì cần sử dụng cân nặng điều chỉnh hoặc cân nặng lý tưởng. Tùy theo tình hình nhiễm khuẩn và dịch tễ kháng thuốc của vi khuẩn Gram âm với colistin của từng đơn vị, có thể áp dụng một trong các chế độ liều như sau. Liều dùng colistin cho bệnh nhân điều trị tại các đơn vị/đơn nguyên hồi sức có thể cao hơn so với các khoa lâm sàng khác và cân nhắc làm tròn liều để phù hợp với thực hành lâm sàng.

Liều dùng đường truyền tĩnh mạch

Người lớn: 

Liều nạp

Một trong những chế độ liều cá thể hóa được áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng hiện nay là chế độ liều được đề xuất từ nghiên cứu của Garonzik và cộng sự năm 2011. Trong đó, Css được xác định dựa trên giá trị MIC, vị trí và mức độ nặng của nhiễm khuẩn. 

Năm 2017, Garonzik và cộng sự đề xuất công thức tính liều duy trì của colistin để đạt được Css mục tiêu = 2 mg/lít. Năm 2019, công thức này đã nhận được sự đồng thuận của Hội Dược lâm sàng Hoa Kỳ (American College of Clinical Pharmacy - ACCP), Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm châu Âu (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases - ESCMID), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America - IDSA), Hội Dược lý chống nhiễm khuẩn (International Society for Anti-infective Pharmacology - ISAP), Hội Hồi sức cấp cứu (Society of Critical Care Medicine - SCCM), Hội Dược sĩ các bệnh truyền nhiễm (Society of Infectious Diseases Pharmacists -SIDP). 

* Dùng liều duy trì mỗi 12 giờ 

Trẻ em: Dữ liệu sử dụng colistin trên trẻ em còn hạn chế. Liều dùng dựa trên cân nặng của trẻ như sau: 

Trẻ ≤ 40 kg: 75.000 - 150.000 đvqt/kg/ngày chia 3 lần. 

Trẻ > 40 kg: Liều dùng như người lớn. 

Liều dùng > 150 000 đvqt/kg/ngày đã được sử dụng ở trẻ xơ nang. Chưa có dữ liệu về việc sử dụng liều nạp ở trẻ nhiễm khuẩn nặng. Chưa có dữ liệu để khuyến cáo liều dùng trên trẻ em suy giảm chức năng thận. 

Bệnh nhân suy gan: Không có dữ liệu về sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy gan. Cần thận trọng khi sử dụng thuốc cho đối tượng này. Người cao tuổi: Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi có chức năng thận bình thường. 

Liều dùng khí dung

Người lớn và trẻ > 2 tuổi: 1 - 2 triệu đvqt × 2 - 3 lần/ngày (tối đa 6 triệu đvqt/ngày). 

Trẻ em < 2 tuổi: 500.000 - 1.000.000 đvqt × 2 lần/ngày (tối đa 2 triệu đvqt/ngày). 

Người cao tuổi: Không cần hiệu chỉnh liều. 

Bệnh nhân suy thận: Không cần hiệu chỉnh liều, tuy nhiên, cần thận trọng khi sử dụng cho đối tượng bệnh nhân này. 

Bệnh nhân suy gan: Không cần hiệu chỉnh liều. Liều dùng tiêm nội tủy và tiêm trong não thất: 

Người lớn: 125.000 đvqt/ngày. 

Chưa có khuyến cáo cụ thể về liều tiêm trong não thất và tiêm tủy sống trên trẻ em. 

Đường tiêm hoặc truyền

Độc tính thận và thần kinh là các ADR nghiêm trọng nhất của natri colistimethat. 

Phản ứng quá mẫn (phát ban, mày đay, ngứa toàn thân, phản vệ) và phản ứng tại vị trí tiêm có thể xảy ra. 

Đường khí dung

Ho và co thắt phế quản. 

Một số ADR khác cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng thuốc qua đường khí dung bao gồm: Đau họng hoặc vùng miệng có thể do nhiễm Candida albicans hoặc các phản ứng quá mẫn. 

Theo dõi chức năng thận của bệnh nhân khi bắt đầu điều trị và theo dõi thường xuyên trong quá trình sử dụng natri colistimethat. Liều thuốc cần được hiệu chỉnh dựa vào độ thanh thải creatinin của bệnh nhân. ADR này có thể được cải thiện khi ngừng điều trị.

Với các biểu hiện độc tính trên thần kinh nhẹ, thoáng qua, có thể không bắt buộc ngừng thuốc nhưng cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân. Giảm liều có thể giảm nhẹ được triệu chứng.

Trong trường hợp bệnh nhân ngừng thở khi đang điều trị bằng colistimethat, cần phục hồi chức năng hô hấp, thở oxy và tiêm tĩnh mạch Calci clorid cho bệnh nhân.

Ức chế thần kinh - cơ gây ra bởi colistimethat không cạnh tranh và không đảo ngược được bằng neostigmin. Xem xét chẩn đoán viêm đại tràng giả mạc ở bệnh nhân có tiêu chảy khi sử dụng natri colistimethat.

Trong trường hợp đó, ngừng sử dụng natri colistimethat, cân nhắc điều trị đặc hiệu Clostridium difficile và không nên sử dụng các thuốc ức chế nhu động ruột. Nếu xảy ra phản ứng quá mẫn, cần ngưng điều trị bằng natri colistimethat. 

Natri colistimethat là tiền thuốc không có hoạt tính, được thủy phân thành colistin có hoạt tính trong môi trường nước in vitro và in vivo. Colistin có cấu trúc polypeptid vòng cationic, kết hợp với đuôi acid béo.

Đặc tính hóa học này đóng vai trò quan trọng trong tác dụng diệt khuẩn của colistin trên vi khuẩn Gram âm. Nhóm diaminobutyric tích điện dương của colistin tương tác tĩnh điện với các nhóm phosphat tích điện âm của lipid A trong lipopolysaccarid trên màng ngoài tế bào vi khuẩn.

Mặt khác, đuôi acid béo của colistin tương tác với các thành phần lipid của màng tế bào vi khuẩn. Các tương tác này làm khởi phát quá trình “self-promoted uptake”, nhờ đó colistin xâm nhập được tới màng sinh chất của vi khuẩn. Kết quả là tính thẩm của màng ngoài tế bào và màng sinh chất bị thay đổi, gây rò rỉ các chất trong nội bào và dẫn đến chết tế bào vi khuẩn. 

Phổ tác dụng

Colistin có tác dụng trên nhiều chủng vi khuẩn Gram âm và không có tác dụng trên vi khuẩn Gram dương, nấm và virus.

Colistin có tác dụng trên in vitro với nhiều chủng: Acinetobacter, Citrobacter, Escherichia coli, Enterobacter, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Shigella. 

Ủy ban về Thử Độ nhạy cảm châu Âu (EUCAST) và Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (CLS1) công bố điểm gãy (breakpoint) nhạy cảm của các vi khuẩn Gram âm với colistin như bảng 1. Colistin không có tác dụng trên các chủng: Proteus, Providencia, Serratia, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis và các vi khuẩn kỵ khí. 

Cơ chế đề kháng

Đề kháng colistin thường xảy ra do sự biến đổi lipid A của lipopolysaccarid trên màng ngoài tế bào vi khuẩn, trong đó, nhóm phosphat của lipopolysaccharid bị thay thế bằng ethanolamin hoặc amioarabinose. Đối với A. baumannii, đề kháng colistin còn xảy ra do giảm sản xuất lipopolysaccarid gây ra bởi đột biến các gen chịu trách nhiệm trong quá trình sinh tổng hợp lipid A.

Vi khuẩn có khả năng kháng chéo giữa colistin (polymycin E) và polymyxin B. Do cơ chế tác dụng của các polymyxin khác với các nhóm kháng sinh khác nên nếu vi khuẩn chỉ đề kháng colistin và Polymyxin B theo cơ chế trên thì có thể không đề kháng với các nhóm kháng sinh khác. 

Chưa có dữ liệu về sử dụng natri colistimthat trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật chưa chỉ ra nguy cơ gây quái thai khi dùng thuốc. Tuy nhiên, một số nghiên cứu về sử dụng đơn liều natri colistimethat trên phụ nữ mang thai cho thấy thuốc có thể đi qua hàng rào nhau thai và có nguy cơ gây độc tính trên thai nhi nếu bệnh nhân dùng nhiều liều trong thai kỳ. Chi sử dụng natri colistimethat ở phụ nữ mang thai khi lợi ích trên người mẹ vượt trội hơn nguy cơ gây hại với thai nhi. 

Natri colistimethat được bài tiết vào sữa mẹ, do đó chỉ sử dụng cho phụ nữ cho con bú khi thực sự cần thiết. 

Đặc biệt thận trọng khi sử dụng đồng thời natri colistimethat tĩnh mạch với các thuốc có nguy cơ gây độc tính trên thận hoặc độc tính trên TKTW khác. 

Chưa có nghiên cứu tương tác in vivo được thực hiện. Natri colistimethat và colistin không gây cảm ứng hệ enzym CYP P450 (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 và 3A4/5) trong các nghiên cứu trên tế bào gan của người. 

Do colistin ảnh hưởng đến giải phóng acetylcholin, cần thận trọng khi sử dụng thuốc giãn cơ không khử cực ở bệnh nhân dùng natri colistimethat do tác dụng giãn cơ của các thuốc này có thể bị kéo dài.

Thận trọng khi sử dụng đồng thời natri colistimethat và các kháng sinh macrolid như Azithromycin và Clarithromycin hoặc các fluoroquinolon như Norfloxacin và Ciprofloxacin ở bệnh nhân nhược cơ. 

Chưa có nghiên cứu về tương kỵ của natri colistimethat. Dung dịch sau khi hoàn nguyên colistimethat không được trộn lẫn với các thuốc khác. 

Quá liều có thể làm ức chế thần kinh - cơ, gây ra các biểu hiện dị cảm, hôn mê, lú lẫn, hoa mắt, rung giật nhãn cầu, rối loạn lời nói, yếu cơ, ngừng thở, có thể ngưng hô hấp. Quá liều natri colistimethat cũng có thể dẫn đến suy thận cấp. Không có thuốc giải độc đặc hiệu trong trường hợp quá liều.

Xử trí quá liều natri colistimethat bằng cách ngừng thuốc, điều trị hỗ trợ và tăng thải trừ colistimethat bằng sử dụng thuốc lợi tiểu Manitol, lọc máu kéo dài và thẩm phân phúc mạc. 

Dược thư Quốc Gia Việt Nam.