Kháng sinh nhóm carbapenem, họ beta-lactam.

Meropenem được chỉ định cho các trường hợp nhiễm khuẩn gây. ra bởi các vi khuẩn Gram âm và Gram dương nhạy cảm với thuốc ở người lớn và trẻ em từ 3 tháng tuổi trở lên. Bao gồm: viêm phổi (viêm phổi cộng đồng hoặc mắc phải tại bệnh viện), viêm phế quản - phổi ở bệnh nhân xơ hang, nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biển chủng, nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng, nhiễm khuẩn trong và sau cuộc đẻ, nhiễm khuẩn da và tổ chức dưới da có biển chủng, viêm màng não nhiễm khuẩn cấp tính, bệnh nhân sốt do giảm bạch cầu. 

Quá mẫn với meropenem hoặc carbapenem. Có tiền sử bị phản ứng phản vệ khi dùng beta-lactam. 

Cách dùng 

Meropenem được sử dụng theo đường tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch. 

Để tiêm tĩnh mạch: Hòa tan lọ thuốc 500 mg hoặc 1 g meropenem với 10 hoặc 20 ml nước cất pha tiêm để tạo Dung dịch có nồng độ khoảng 50 mg/ml và tiêm chậm trong 3 đến 5 phút.

Để truyền tĩnh mạch: Meropenem được hòa tan trong dung môi tương thích và truyền trong khoảng 15 đến 30 phút.

Liều dùng 

Liều và thời gian điều trị tùy theo mức độ nhiễm khuẩn và đáp ứng của người bệnh. 

Liều dùng cho người lớn: 

Viêm phổi (viêm phổi cộng đồng hoặc mắc phải tại bệnh viện), nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng, nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng, nhiễm khuẩn trong và sau khi sinh con, nhiễm khuẩn da và tổ chức dưới da: 500 mg hoặc 1 g, mỗi 8 giờ.

Viêm phế quản phổi ở bệnh nhân xơ nang, viêm màng não: 2 g mỗi 8 giờ. 

Bệnh nhân sốt do giảm bạch cầu: 1 g mỗi 8 giờ.

Liều dùng ở trẻ em: 

Trẻ từ 3 tháng đến 11 tuổi, cân nặng dưới 50 kg: 

Viêm phổi (viêm phổi cộng đồng hoặc mắc phải tại bệnh viện) nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng, nhiễm khuẩn trong , ổ bụng có biến chứng, nhiễm khuẩn trong và sau cuộc đẻ, nhiễm khuẩn da và tổ chức dưới da: 10 mg/kg hoặc 20 mg/kg, mỗi 8 giờ.

Viêm phế quản phổi ở bệnh nhân xơ nang, viêm màng não: 40 mg/kg, mỗi 8 giờ. 

Bệnh nhân sốt giảm bạch cầu: 20 mg/kg, mỗi 8 giờ.

Trẻ cân nặng từ 50 kg trở lên dùng liều như người lớn.

Bệnh nhân suy thận: 

Cần giảm liều meropenem khi dùng cho bệnh nhân có Cl_cr ≤ 50 ml/ phút. Bệnh nhân có CI_cr từ 26 - 50 ml/phút dùng liều thông thường mỗi 12 giờ, từ 10 - 25 ml/phút dùng nửa liều thông thường mỗi 12 giờ và dưới 10 ml/phút dùng nửa liều thông thường mỗi 24 giờ. Vì meropenem bị thải loại trong khi thẩm tách máu nên cần đưa thêm thuốc sau mỗi lần thẩm tách máu. 

Chưa có kinh nghiệm về sử dụng meropenem ở bệnh nhân nhi bị suy thận. 

Bệnh nhân suy gan: Không cần hiệu chỉnh liều meropenem.

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều nếu Cl_cr ≥ 50 ml/phút.

Thận trọng khi sử dụng cho các bệnh nhân quá mẫn với kháng sinh nhóm beta-lactam (bao gồm các penicilin, Cephalosporin), do tăng nguy cơ xảy ra phản ứng phản vệ đe dọa tính mạng. 

Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với nhiều dị nguyên khác nhau cũng tăng nguy cơ bị phản ứng quá mẫn đe dọa tính mạng với beta-lactam. 

Không nên sử dụng đồng thời meropenem với probenecid. Thận trọng khi sử dụng đồng thời với acid valproic hoặc divalproat natri. Cần giảm liều khi sử dụng cho bệnh nhân suy thận (Cl_cr < 50 ml/ phút trở xuống). Giảm tiểu cầu đã được báo cáo ở bệnh nhân suy thận sử dụng meropenem. 

Co giật và các phản ứng bất lợi trên TKTW đã được báo cáo khi sử dụng meropenem, nguy cơ tăng lên ở những bệnh nhân sẵn có bệnh. ở hệ thống TKTW (ví dụ như tổn thương não, tiền sử động kinh) hoặc bị viêm màng não do vi khuẩn, và/hoặc suy chức năng thận. Cần giảm liều hoặc ngừng dùng meropenem. 

Sử dụng kháng sinh kéo dài có thể làm quá phát các loại nấm và vi khuẩn không nhạy cảm. Viêm đại tràng giả mạc và tiêu chảy liên quan đến C. difficile đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng meropenem. Vì vậy cần theo dõi và có chẩn đoán phù hợp nếu bệnh nhân bị tiêu chảy trong hoặc sau khi điều trị bằng meropenem. Cần theo dõi chức năng gan định kỳ khi sử dụng meropenem, đặc biệt ở các bệnh nhân đã có bệnh gan từ trước vì meropenem có thể gây độc với gan. Tuy nhiên không cần hiệu chỉnh liều meropenem khi dùng cho các bệnh nhân này. 

Sử dụng meropenem có thể gây dương tính giả khi làm test Coombs trực tiếp hoặc gián tiếp. 

Thường gặp hoặc rất thường gặp 

Máu và hệ bạch huyết: tăng tiểu cầu. 

Thần kinh: đau đầu. 

Tiêu hóa: táo bón, tiêu chảy, nôn và buồn nôn, đau bụng. 

Gan, mật: tăng transminase, phosphatase kiềm, lactat dehydrogenase huyết thanh. 

Da: mẩn, ngứa. 

Tại chỗ tiêm: viêm, đau. 

Ít gặp 

Nhiễm khuẩn: nhiễm nấm Candida ở miệng và âm đạo.

Máu và hệ bạch huyết: giảm bạch cầu ưa eosin, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính.

Thần kinh: dị cảm. 

Gan, mật: tăng bilirubin huyết thanh.

Da: mày đay. 

Tiết niệu: tăng urê và creatinin huyết.

Tại chỗ tiêm: viêm tĩnh mạch huyết khối.

Chưa xác định được tần suất 

Máu: mất bạch cầu hạt, thiếu máu tan huyết.

Miễn dịch: phù Quincke, phản ứng phản vệ.

Thần kinh: co giật.

Tiêu hóa: viêm đại tràng do dùng kháng sinh.

Da: ban đỏ đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell.

Nếu xảy ra các ADR nghiêm trọng, cần ngừng dùng meropenem và áp dụng các biện pháp điều trị thích hợp cần giảm liều hoặc ngừng dùng meropenem.

Khi bệnh nhân bị co giật hoặc gặp các phản ứng bất lợi trên TKTW, cần giảm liều hoặc ngừng dùng meropenem.

Nếu bệnh nhân bị tiêu chảy trong hoặc sau khi điều trị bằng meropenem, cần theo dõi và có chẩn đoán, điều trị phù hợp.

Dược lực học 

Meropenem là một kháng sinh tổng hợp nhóm carbapenem, có cấu trúc và tác dụng dược lý tương tự các thuốc trong nhóm là Imipenem và Ertapenem. Khác với imipenem, meropenem bền vững với tác dụng thủy phân của dehydropeptidase 1 (DHP-1) có ở vi nhung mao của tế bào ống lượn gần của thận, vì vậy không cần dùng cùng với chất ức chế DHP-1 như Cilastatin. 

Thuốc có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế sự tổng hợp vách tế bào bằng cách thấm qua thành tế bào của hầu hết vi khuẩn Gram âm và Gram dương, gắn vào các protein liên kết penicillin (PBP) và làm bất hoạt các protein này. Thuốc có ái lực mạnh nhất với PBP 2, 3 và 4 của Escherichia coli và Pseudomonas aeruginosa, PBP 1, 2 và 4 của Staphylococcus aureus. Nồng độ diệt khuẩn điển hình gấp một hoặc hai lần nồng độ kìm khuẩn, ngoại lệ với Listeria monocytogenes, nồng độ diệt khuẩn chưa được xác định. Meropenem bền vững với nhiều loại beta-lactamase (bao gồm penicilinase, cephalosporinase và beta-lactamase phổ rộng; nhưng không bền với tác dụng thủy phân của metallo-beta lactamase. Phổ tác dụng của meropenem tương tự như imipenem bao gồm hầu hết các vi khuẩn Gram âm, Gram dương và một số vi khuẩn kỵ khí. Tuy nhiên tác dụng của meropenem có phần mạnh hơn so với imipenem trên Enterobacteriaceae và có phần kém hơn imipenem trên vi khuẩn Gram dương. 

Meropenem có tác dụng trên in vitro và trên lâm sàng với các vi khuẩn sau đây: Vi khuẩn Gram dương hiếu khí và hiếu khí không bắt buộc: Streptococcus pneumoniae (chủng nhạy cảm penicilin), S. pyogenes, S. agalactiae, Staphylococcus aureus (kể cả các chủng tiết beta-lactamase, không bao gồm các chủng kháng oxacilin/methicilin), Enterococcus faecalis (không bao gồm chủng kháng Vancomycin) và S.viridans. Vi khuẩn Gram âm hiếu khí và hiếu khí không bắt buộc: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (kể cả chủng tiết beta-lactamase), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis và Pseudomonas aeruginosa. Các vi khuẩn kỵ khí: Bacteroides fragilis, B. thetaiotaomicron và Peptostreptococcus. 

Kháng chéo có thể xảy ra giữa meropenem và các kháng sinh carbapenem khác. Cơ chế kháng thuốc có thể là: giảm tính thấm của màng ngoài vi khuẩn Gram âm (do giảm sản xuất porin); giảm ái lực đối với PBP; tăng vận chuyển tích cực thuốc ra ngoài tế bào vi khuẩn; sản xuất beta-lactamase có thể thủy phân các carbapenem. Không có kháng chéo giữa meropenem và các kháng sinh họ quinolon, aminosid, macrolid và tetracyclin. Tuy kháng sinh do cơ chế giảm tính thẩm màng tế bào và/hoặc tăng vận một chủng vi khuẩn có thể kháng nhiều hơn một nhóm chuyển thuốc ra ngoài. 

Dược động học 

Hấp thu: Sau khi tiêm tĩnh mạch 0,5 g và 1 g meropenem trong 5 phút, nồng độ đỉnh trong huyết tương đo được lần lượt là 50 và 112 microgam/ml. Nếu truyền trong 30 phút, nồng độ đỉnh thu được tương ứng là 23 và 49 microgam/ml. 

Phân bố: Thuốc phân bố rộng rãi trong các tổ chức của cơ thể, bao gồm cả dịch não tủy và mật, Thể tích phân bố người lớn 15 - 20 lít, trẻ em: 0,3 - 0,4 lít/kg. Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 2%. 

Thải trừ: Nửa đời thải trừ trong huyết thanh của thuốc khoảng 1 giờ, kéo dài hơn ở người suy thận. Độ thanh thải trung bình là 287 ml/phút với liều 250 mg và là 205 ml/phút với liều 2 g. Meropenem thải trừ chủ yếu nhờ bài tiết ở ống thận và lọc qua cầu thận. Khoảng 70% liều dùng được tìm thấy ở dạng không đổi trong nước tiểu trong khoảng 12 giờ. Khoảng 2% liều dùng thải trừ qua phân. Thuốc bị loại trừ bởi thẩm tách máu.

Liên quan được lực học, dược động học

Giống như các kháng sinh khác họ beta-lactam, thời gian có nồng độ meropenem trong huyết tương cao hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) là thông số tương quan tốt nhất với hiệu quả. Trong các mô hình tiền lâm sàng, meropenem chứng tỏ có hoạt tính khi thời gian có nồng độ huyết tương cao hơn MIC vào khoảng 40% khoảng cách dùng thuốc. Mục tiêu này không được chứng minh trong lâm sàng.

Không tìm thấy bằng chứng là meropenem làm giảm khả năng sinh sản hoặc gây hại với thai động vật. Chưa có các nghiên cứu có đối chứng được thực hiện trên phụ nữ mang thai và không rõ thuốc có gây hại cho thai nhi hay không. Cần thận trọng tránh dùng meropenem cho phụ nữ mang thai, chỉ sử dụng sau khi cân nhắc kỹ, thấy lợi ích vượt trội nguy cơ. 

Không rõ thuốc có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Nên tránh sử dụng meropenem cho phụ nữ nuôi con bú. 

Aminoglycosid: Tương tác dược lực học, hiệp đồng tác dụng trên vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa. 

Probenecid: Probenecid làm giảm bài tiết meropenem qua ống thận, làm tăng nồng độ thuốc trong máu và kéo dài thời gian thải trừ thuốc. Nên tránh sử dụng đồng thời. 

Acid valproic: Meropenem làm giảm nồng độ acid valproic xuống dưới giới hạn điều trị mong muốn, cần thận trọng khi dùng phối hợp.

Thuốc chống đông máu dùng đường uống: Meropenem có thể làm tăng tác dụng chống đông của warfarin khi dùng đồng thời, cần thận trọng. 

Ngoài dung dịch Natri clorid 0,9% hoặc Glucose 5% nêu trên, không được trộn meropenem với bất kỳ thuốc nào khác.

Quá liều meropenem thường liên quan đến sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy thận mà không hiệu chỉnh liều phù hợp. Biểu hiện khi sử dụng quả liều chính là các ADR của thuốc, thường sẽ giảm bớt hoặc hết khi ngừng thuốc hoặc giảm liều. Có thể cần điều trị triệu chứng khi quá liều meropenem. Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, meropenem sẽ nhanh chóng thải trừ qua thận. Thẩm tách máu giúp thải trừ meropenem và các chất chuyển hóa của thuốc.

Dược thư Quốc gia Việt Nam